Identificarea profilului molecular implicat in detectarea, stadializarea si raspunsul imunologic in cancerul de pancreas, PANGEN

Obiective:
stabilirea riscului molecular de boala metastatica la pacientii deja diagnosticati cu cancer pancreatic, cu rol prognostic;
identificarea unor biomarkeri pentru detectarea precoce a cancerului de pancreas;
stratificarea riscului de malignizare in functie de modificarile proteomice la pacientii cu factori de risc pentru cancerul de pancreas (pancreatita cronica, diabet zaharat);

OBIECTIVE	stabilirea riscului molecular de boala metastatica la pacientii deja diagnosticati cu cancer pancreatic, cu rol prognostic; identificarea unor biomarkeri pentru detectarea precoce a cancerului de pancreas; stratificarea riscului de malignizare in functie de modificarile proteomice la pacientii cu factori de risc pentru cancerul de pancreas (pancreatita cronica, diabet zaharat); intelegerea mai buna a carcinogenezei pancreatice, cu deschiderea perspectivei unor tinte terapeutice moleculare precise.
PREZENTARE	PANGEN este un proiect complex care urmareste identificarea unor biomarkeri moleculari in cancerul de pancreas. Fiind o boala care determina o supravietuire sub 5% la 5 ani, este dificil de detectat precoce prin mijloacele diagnostice clasice. De asemenea, diagnosticul diferential cu pancreatitele cronice pseudotumorale, cu trasaturi clinice si imagistice similare, este dificil de realizat, fiind necesara interventia chirurgicala si examinarea histopatologica postoperatorie. Stadializarea cancerului de pancreas realizata preoperator are o acuratete limitata (maxim 85%), indiferent de metoda imagistica folosita. Pâna la ora actuala nu se cunosc caracteristicile tumorale sau ale gazdei (ex- raspunsul imun) predictive de metastazare la distanta. In practica, metastazele hepatice sub 1 cm sunt adeseori neidentificate preoperator prin metode imagistice conventionale, fiind descoperite numai intraoperator sau devenind aparente la urmarirea postoperatorie imediata. Sunt necesare noi modalitati de diagnostic sigure si cost-eficiente, care sa indeplineasca un rol de biomarker predictiv de malignitate la cazurile dubitabile sau la pacientii cu factori de risc (diabet, pancreatita cronica) si sa furnizeze un indicator de prognostic la cazurile deja diagnosticate. Asemenea markeri trebuie cautati intre factorii moleculari tumorali care intervin in procesul de tumorogeneza. Modificarile genomului uman, reflectate sub forma mutatiilor protooncogenelor sau a genelor de supresie tumorala au fost indelung cercetate pe piesele obtinute intraoperator sau pe culturi de celule. Astfel, au fost identificate supraexpresia genelor implicate in apoptoza (caspaza 1, EGF), a factorilor proangiogenici (VEGF, Il8, angiogenina, VCAM, ICAM, PDGF), a factorilor favorizanti ai migratiei celulare (integrine) sau a citokinelor care intervin in raspunsul imunologic al organismului la prezenta tumorala(Interleukine, factor nuclear KB, TNF alfa, interferon gamma). De asemenea, prin studii de proteomica, au fost selectate proteine supraexprimate in tesutul pancreatic malign fata de cel benign. Din pacate, s-au pierdut informatii genetice importante despre tumorile avansate local sau cu metastaze, considerate neeligibile pentru tratament chirurgical. De aceea, utilizarea de material tisular obtinut si din aceste tumori neoperate, ar putea evidentia, specific stadiului avansat de boala, modificarile genomului si ale expresiei proteice, cu stabilirea unui algoritm genetic predictiv de metastazare , cu implicatii prognostice. Desi pancreasul are o localizare profunda in abdomen si un risc deloc neglijabil de fistule la punctionarea pancreatica transabdominala, in acest proiect obtinerea de probe tisulare pancreatice se va realiza printr-o metoda minim invaziva, ecoendoscopia cu punctie fin aspirativa. Materialul obtinut, supus evaluarii prin tehnica microarray si analizei proteomice, va permite o analizare rapida, comparativa cu un lot de pancreatita cronica, a setului de modificari moleculare din cancerul de pancreas. Modificarile genetice tumorale, exprimate sub forma sintezei proteice in tesutul pancreatic,se pot regasi in ser, de unde, o data identificate, pot servi ca semnal al statusului morbid al organismului. Desi prelevarea de plasma sau ser este usor realizabila, biomarkerii proteici sunt dificil de identificat deoarece au o concentratie foarte redusa comparativ cu proteinele dominante, cu greutate moleculara mare (albumina, globuline). Metoda propusa pentru identificare proteica in acest proiect, spectrometria de masa, permite identificarea proteinelor cu masa moleculara joasa hiperexprimate in serul pacientilor cu tumori pancreatice comparativ cu un lot martor. Disparitia sau scaderea concentratiei lor dupa inlaturarea chirurgicala tumorala vor constitui puncte de plecare in identificarea unor biomarkeri pentru cancerul precoce de pancreas.
REZULTATE ESTIMATE	prima structura de analiza biomoleculara si proteomica romaneasca de patologie oncologica digestiva, care va putea fi racordata altor centre participante la studii multicentrice europene.
REZULTATE OBTINUTE
Alte Informatii
	Documente relevante: